Polno specifičan efekat fluoksetina na signalizaciju posredovanu glukokortikoidnim receptorom u hipokampusu pacova izlaganih hroničnom stresu izolacije

Abstract

Smatra se da je hronični stres jedan od glavnih etioloških faktora povezanih sapatofiziologijom mnogih psihijatrijskih poremećaja, uključujući depresiju. Iako je odgovor nastres ključan u odrţavanju homeostaze, maladaptivni odgovor moţe dovesti do povećanjafaktora rizika koji dovode do razvoja bolesti. Tokom proteklih decenija brojne studijeizvedene na depresivnim pacijentima kao i istraţivanja na ţivotinjskim modelima predloţilesu nekoliko bioloških teorija koje su pokušale da objasne patogenezu depresivnih poremećajauzrokovanih stresom. Jedan od najkonzistentnijih nalaza u ovim istraţivanjima jeste narušenaaktivnost hipotalamo-hipofizno-adrenalne (HPA) ose, koja se odlikuje narušenom funkcijomglukokortikoidnog receptora (GR) pogotovu u hipokampusu, moţdanoj strukturi koja jenajosetlijivija na stres. Kao posledica gore pomenutih činjenica sasvim je logično sto je GRisplivao kao meta novih antidepresivnih lekova. Osim pitanja molekularne osnove upatogenezi depresije, poslednjih godina sve veću paţnju privlači pitanje polnog dimorfizma uodgovoru na stres i adekvatnu terapiju, s obzirom to da epidemiološke studije ukazuju da suţene podloţnije depresiji i da dva puta češće oboljevaju od iste. TakoĎe, brojne studijepokazuju i da ţene slabije odgovaraju na terapiju tricikličnim antidepresivima i da znatnobolji učinak kod ovog pola imaju antidepresivi iz klase selektivnih inhibitora ponovnog unosaserotonina (SSRI). Ipak, pored svih prikupljenih podataka molekularni mehanizmi koji leţe uosnovi ovih kliničkih nalaza, kao i molekularne osnove polnog dimorfizma u odgovoru nastres, uključujući glukokortikoide i signalizaciju posredovanu GR-om, još uvek nisu upotpunosti razjašnjeni.Pored glukokortikoida, vaţnu ulogu u regulaciji funkcije GR-a ima i njegovafosforilacija na specifičnim aminokiselinskim ostacima koja utiče na stabilnost samogreceptora i njegovu translokaciju iz citoplazme u jedro, što dovodi do pojačane ili smanjenetranskripcione aktivnosti samog GR-a, što sve zajedno utiče na vaţne ćelijske procese.Imajući u vidu vaţnost fosforilacije u regulaciji funkcije GR-a, kao i rezultate prethodnodobijene u našoj laboratoriji, u ovoj doktorskoj disertaciji ispitivan je polno-specifičan efekathroničnog tretmana fluoksetina, antidepresiva iz klase SSRI, na ponašanje nalik depresivnom,na koncentraciju kortikosterona (KORT) u serumu, unutar ćelijsku distribuciju GR-a, kao i nafosfo-forme receptora na serinu 232 (pGR232), serinu 246 (pGR246) i treoninu 171(pGR171) u hipokampusu ţenki i muţjaka pacova Wistar soja prethodno izloţenih stresuhronične socijalne izolacije...

Exposure to chronic stress has been associated with the pathophysiology of manypsychiatric disorders including depression. Although, the stress response is essential formaintenance of homeostasis, maladaptive response to stress can elevate risk factors that leadto the disease. Several theories have been proposed to explain stress-related pathogenesis ofdepression, including impaired activity of hypothalamo-pituitary-adrenal (HPA) axis, which isone of the most consistent findings in assessing the depressive state in years of research.Notably, studies carried out in depressed patients, as well as studies on animal models ofdepression showed consistently dysfunctional limbic LHPA axis activity, leading to alteredlevels of circulating glucocorticoids. The activity of LHPA axis is controlled throughinhibitory feedback mechanisms involving different brain structures with main research focuson hippocampus. At the molecular level, glucocorticoids exert their effects by activating theglucocorticoid receptor (GR), a key regulator of the negative feedback of the LHPA axisactivity. Therefore taking into account above mentioned facts it is quite logical that GRemerged as a potential candidate for antidepressant action.Aside from investigating the molecular mechanisms that lie in the basis of depression,in recent years the question of gender-dimorphism is becoming more appealing and attractsmore attention. Epidemiological studies demonstrate that women are more vulnerable to stressrelated psychopathologies than men, since depression occurs twice as frequently in women.Furthermore, women tend to show poorer response rates and slower clinical improvementwith tricyclic antidepressants (TCAs) and appear to respond better to selective serotoninreuptake inhibitors (SSRIs). However the mechanisms underlying these clinical facts, as wellas molecular specificities that underlie possible sex differences, including the GCs and GRsignaling are not well defined.Besides glucocorticoids, the GR activity could be also controlled by specificmodification via phosphorylation of GR on specific aminoacide residues that influence thestability of receptor and its translocation from cytoplasm to the nucleus which may lead toenhanced or diminished transcriptional activity of the GR, all together to affect multiplecellular processes...